Dr n med. Beata Janas
Narodowy Instytut Onkologii
Marii Skłodowskiej-Curie
Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie.

SZCZEPIENIA OCHRONNE PRZECIW PNEUMOKOKOM KONTRA CHORY ONKOLOGICZNY.

Jednym z najgroźniejszych powikłań jakie mogą wystąpić u chorych u których choroba nowotworowa indukuje stan immunosupresji jest zapalenie płuc. Najczęstszym zaś patogenem jest Streptococcus pneumoniae. Bakteria ta jest bardzo rozpowszechniona w populacji i wiele osób jest nią skolonizowanych. Najczęstszym miejscem zakażenia w organizmie człowieka są płuca- zapalenie płuc, ale także ucho i opony mózgowe.  

Streptococcus pneumoniae (dwoinki zapalenia płuc), pneumokoki, są zaliczane do bakterii otoczkowych. Są to Gram – dodatnie ziarniniaki o owalnym lub lancetowatym kształcie układające się w pary lub krótkie łańcuszki. Średnica komórki waha się między 0,5 a 1,2 µm. Są bakteriami α-hemolizującymi (tzn. zachodzi niecałkowita hemoliza na agarze wzbogaconym krwią). Posiadają wielocukrową otoczkę warunkującą ich zjadliwość. Wielocukry zawarte w otoczce stanowią podstawę różnicowania typów otoczkowych, których zidentyfikowano 92. Antygeny te pochodzące z najczęściej izolowanych serotypów stanowią podstawę do wytwarzania wielowalentnych szczepionek przeciw pneumokokom. Pneumokoki są bakteriami dość powszechnie kolonizującymi górne drogi oddechowe człowieka. W sytuacjach osłabienia układu odpornościowego, towarzyszącej infekcji wirusowej itp. bakterie te mogą rozprzestrzeniać się na zatoki przynosowe, ucho  środkowe  lub  płuca.  Kluczowe w patogenezie są: otoczka wielocukrowa, powierzchowne adhezyny białkowe, proteaza IgA, pneumolizyna, amidaza (autolizyna pneumokokowa), fosfocholina, kwas tejchojowy oraz fragmenty peptydoglikanu. Uszkodzenia tkanek w przebiegu infekcji pneumokokowej są związane z reakcją obronną organizmu, a nie z wydzielanymi toksynami bakteryjnymi. Podczas migracji bakterii do drzewa oskrzelowego IgA łączy się komórką bakteryjną i mucyną zawartą w śluzie i w ten sposób przy pomocy nabłonka urzęsionego pneumokoki mogą być wydalone z organizmu. Jednak proteaza IgA jest zdolna do rozkładu immunoglobuliny i powstrzymuje ten proces. Kolejny enzym bakteryjny – pneumolizyna – uszkadza nabłonek urzęsiony i również przeciwdziała usunięciu bakterii z drzewa oskrzelowego. W rozwoju reakcji zapalnej uczestniczą również kwas tejchojowy i fragmenty peptydoglikanu, które aktywują alternatywną drogę aktywacji dopełniacza w wyniku, czego powstaje składowa C5a uczestnicząca w procesie zapalnym. Pneumolizyna aktywuje z kolei klasyczną ścieżkę aktywacji dopełniacza i skutkuje to wytworzeniem składowej C3a i C5a – nasila to proces zapalny, co w połączeniu z wydzielanymi przez komórki układu odpornościowego cytokinami (np. TNFα, IL-1) przyczynia się do nasilenia uszkodzenia tkanek. Pneumolizyna jest również rozpoznawana przez TLR4 i poprzez ten receptor, ale również niezależnie od niego, stymuluje wydzielanie INFγ i IL-17 przez makrofagi i komórki dendrytyczne. Destrukcja tkanek dodatkowo jest wywoływana przez nadtlenek wodoru wytwarzany przez Streptococcus pneumoniae. Jedną z głównych cząsteczek ułatwiających wnikanie do wnętrza komórek gospodarza jest fosfocholina. Wiąże się ona z występującym na powierzchni leukocytów, płytek krwi i komórek nabłonkowych czynnikiem aktywującym płytki i w ten sposób ułatwia wnikanie bakterii do komórek gospodarza i unikanie odpowiedzi ze strony układu immunologicznego. Po wniknięciu do komórek fagocytujących bakterie są chronione przed uszkodzeniem za pomocą otoczki wielocukrowej i pneumolizynie, która hamuje proces wybuchu tlenowego. We wnętrzu komórek pneumokoki mogą dostawać się do różnych tkanek gospodarza m. in. do płuc płynu mózgowo rdzeniowego, jak również wywoływać bakteriemię. Z infekcją pneumokokową wiąże się też pojęcie inwazyjnej choroby pneumokokowej (ang. Invasive Pneumococcal Disease, IPD) definiowane jako zakażenie rozwijające się w fizjologicznie jałowych miejscach organizmu takich jak krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, opłucna będących wynikiem zakażenia nabłonka oddechowego. Zapalenie płuc najczęściej rozwija się jednak poprzez aspirację bakterii z górnych dróg oddechowych i dlatego najczęściej ma charakter płatowego zapalenia płuc. Zakażenia wirusowe często poprzedzają pneumokokowe zapalenia płuc, co wiąże się z niemożnością usunięcia bakterii z drzewa oskrzelowego z powodu uszkodzenia nabłonków przez infekcję wirusową. Wiele stanów chorobowych zaburza prawidłowe usuwanie tych patogenów z dróg oddechowych. Należą do nich: stan po splenektomii, przewlekłe choroby płuc, cukrzyca jak również choroby hematologiczne.

Zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki rozpoczyna dość nagle wysoką gorączką dochodzącą do 41°C. O kilka dni wcześniej mogą wystąpić objawy infekcji wirusowej. W  obrazie  klinicznym  dominuje  kaszel z odkrztuszaniem podbarwionej krwią wydzieliny, ból w klatce piersiowej związany z zajęciem opłucnej. U małych dzieci, osób w podeszłym wieku lub z upośledzoną odpornością choroba ma przebieg odoskrzelowego uogólnionego zapalenia płuc. U osób młodych i bez upośledzenia układu odporności najczęściej w obrazie radiologicznym dominuje zajęcie dolnych płatów płuc. Bakterie po osiągnięciu pęcherzyków płucnych szybko się namnażają. Pojawia się naciek złożony z płynu przesiękowego, erytrocytów, makrofagów i granulocytów. Bardzo istotna jest zdolność do wytworzenia przeciwciał przeciw Streptococcus pneumoniae, gdyż przyspiesza to eliminację bakterii na drodze fagocytozy. Streptococcus pneumoniae jest wrażliwy na penicyliny, fluorochinolony, cefalosporyny i  wankomycynę,  chociaż  coraz  częściej pojawiają się szczepy wielooporne. Zapobieganie infekcji opiera się głównie na prowadzeniu szczepień ochronnych szczepionkami poliwalentnymi w grupach dużego ryzyka. Do tych grup należą: dzieci poniżej 5 roku życia, dorośli powyżej 65 roku życia, oraz osoby z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną. Zakażenia wywołane przez Streptococcus pneumoniae są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na świecie. Rocznie na świecie umiera 2 miliony osób z powodu infekcji pneumokokowych. Streptokoki wykazują dużą zdolność do zmian genetycznych i horyzontalnego transferu genów, co skutkuje dużą genetyczną zmiennością tych bakterii. Najwięcej zmian genetycznych znajduje się w obrębie genów kodujących  syntezę  otoczki  bakteryjnej i cząsteczek adhezyjnych, struktur, które najczęściej są rozpoznawane przez układ odpornościowy. Antygeny zawarte w otoczce bakteryjnej warunkują również często przebieg choroby. Oprócz różnych rodzajów serotypów/ 3,6A,6B,9N,19F,23F…/ również inne cząsteczki mogą mieć wpływ na przebieg zakażenia i oporność na leczenie. Cząsteczka adhezyjna PsrP wiąże się ze zwiększoną wirulencją bakterii i ich zdolnością do  tworzenia  biofilmów,  co  wiąże  się z opornością na fagocytozę i inne mechanizmy antybakteryjne. Może też skutkować opornością na antybiotyki. Mimo że osób, które są skolonizowane przez pneumokoki jest dużo nie rozwija się u nich zakażenie. Dzieje się tak, dlatego że układ odpornościowy kontroluje stan kolonizacji. W proces kontroli stanu kolonizacji są zaangażowane liczne mechanizmy i populacje komórkowe. Najważniejsze z nich to limfocyty Th-17, makrofagi. Zaangażowane są również receptory rozpoznające wzorce molekularne związane z patogenami (PRR) takie jak NOD2, TLR2 i inne. Zaburzenie równowagi na skutek osłabienia układu immunologicznego może prowadzić do rozwoju infekcji pneumokokowej. W procesie odpowiedzi na czynne zakażenie odpowiadają wszystkie składowe układu immunologicznego  zarówno  związane z odpowiedzią nieswoistą (makrofagi, komórki dendrytyczne, neutrofile) jak i nabytą. Krytyczną rolę w odpowiedzi mają limfocyty B wytwarzające swoiste przeciwciała. Podobnie limfocyty T CD8+ i Th17 grają istotną rolę w procesie zwalczania infekcji pneumokokowej. Rola limfocytów T CD4+ jest dyskutowana. Ich nadmierna aktywacja może prowadzić do zaburzeń w „sieci cytokinowej” i prowadzić niekorzystnego zejścia zapalenia płuc. Nadmierna odpowiedź jest, bowiem związana z większym uszkodzeniem miąższu płucnego. Najistotniejsza wydaje się zdolność do oczyszczania układu oddechowego z bakterii na początku infekcji przy jednoczesnym minimalnym nasileniu procesu zapalnego. Uwzględniając powyższe u osób z upośledzoną czynnością układu odporności może zatem stosunkowo łatwo dojść do rozwoju zarówno zapalenia płuc jaki innych chorób wywoływanych przez pneumokoki jak: zapalenia ucha, zatok przynosowych czy jednego z najgroźniejszych powikłań jakim jest inwazyjna choroba pneumokokowa. Zarówno zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki jak i IChP mogą w skrajnych sytuacjach prowadzić do śmierci chorego. Najczęściej jednak dochodzi do przedłużonej infekcji, konieczności stosowania antybiotykoterapii szerokospektralnej oraz niestety do wstrzymania terapii przeciwnowotworowej. To ostatnie wybitnie może pogorszyć efekt leczenia onkologicznego z jego niepowodzeniem włącznie. Nawet jeśli uda się kontynuować terapię przeciwnowotworową jej efekt może prowadzić do niepełnej odpowiedzi i konieczności zmiany linii leczenia co zawsze jest niekorzystną sytuacją klinicznie.

Pacjenci onkologiczni są narażeni na wyższe ryzyko zachorowania na Inwazyjną Chorobę Pneumokokową /38,3 x wyższe ryzyko u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, 22,9 x wyższe ryzyko u pacjentów z nowotworami narządów litych/ Ryzyko wystąpienia zakażenia u pacjentów onkologicznych zakażenia zależy od rodzaju nowotworu. Odsetek zakażeń i powikłań infekcyjnych występuje u ok. 80 % chorych, 60 % chorych umiera z powodu zakażeń, 50% – 70 % chorych przechodzi poważną infekcję płuc, w ok. 26 % przypadków infekcja jest przyczyną śmierci.  Ryzyko zapalenia płuc pozaszpitalnego u chorych onkologicznych jest 21 x wyższe u pacjentów z rakiem płuc, 4,3 x wyższe u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Inwazyjna Choroba Pneumokokowa najczęściej występuje u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Oczywistym sposobem zapobiegania chorobą zakaźnym w tym pneumokokom są szczepienia ochronne. Tu jednak pojawia się pytanie: jeśli leczenie przeciwnowotworowe pogarsza funkcję i tak już osłabionego układu odporności – to jaki jest sens szczepień, czy one w ogóle mogą być skuteczne? Pytanie to oczywiście jest zasadne. Aby na nie odpowiedzieć należy wziąć pod uwagę następujące fakty: po pierwsze układ odpowiedzi swoistej układu odporności oprócz komórek bezpośrednio zaangażowanych w zwalczanie patogenów) takie komórki jak granulocyty, limfocyty T cytotoksyczne, limfocyty B i powstające z nich plazmocyty – wytwarzające przeciwciała dysponuje komórkami pamięci zarówno wśród limfocytów B jak i wśród limfocytów T. Komórki te są znacznie mniej wrażliwe na stosowane  leczenia  przeciwnowotworowe i o ile uda się je wytworzyć stanowią pulę komórek z których układ odpornościowy może skorzystać w celu wytworzenia odpowiedzi na dany patogen. Po drugie, aby szczepienie było skuteczne musi być do tego wybrany w miarę optymalny czas. Rozumiemy przez to czas jak najwcześniejszy po zdiagnozowaniu choroby (co może również oznaczać niższe stadium zaawansowania i mniejszy negatywny wpływ na układ odporności) oraz czas, w który jeszcze nie rozpoczynamy leczenia, choćby z uwagi na konieczność wykonania dodatkowych badań oceniających dokładny typ nowotworu czy stopień jego zaawansowania. Optymalnym czasem zatem jest: jak najszybciej po wstępnej diagnozie i możliwie wcześnie przed leczeniem (4 tyg, min 2 tyg). Z wyjątkiem bardzo agresywnych nowotworów (ostra białaczka, czy np. agresywny rak trzustki) ten czas może być z łatwością osiągnięty. Nie mniej istotnym w skuteczności szczepienia jest wybór szczepionki. Szczepionki mają bowiem różną zdolność do wywoływania odpowiedzi na podane antygeny. Istnieją różne podziały rodzajów szczepionek – w tym jednak wypadku należy wziąć pod uwagę ich zdolność do wytwarzania przeciwciał jak również zdolność do wytwarzania komórek pamięci. Mechanizm działania szczepionek pod tym względem jest różny. Szczepionki polisacharydowe indukują powstanie przeciwciał jednak nie wspomagają wytwarzania komórek pamięci a nawet mogą pulę tych komórek zubożyć. Szczepionki skoniugowane czyli takie które antygen polisacharydowy bakteryjny wiążą z odpowiednio dobranym białkiem (tu charakterystyka tych białek – krótka) nie tylko wzmaga ilość produkowanych przeciwciał, ale również znacząco zwiększa ilość komórek pamięci. Jeśli spojrzeć na wyniki szczepień ochronnych  w  grupie  osób  zdrowych, z użyciem szczepionek polisacharydowych to ilość wytworzonych przeciwciał jest podobna do  szczepionek  skoniugowanych,  ale  po 5 latach miano przeciwciał po szczepieniu szczepionkami polisacharydowymi spada wielokrotnie, natomiast po użyciu szczepionek pozostaje na stałym poziomie po tym czasie, a nawet wykazuje tendencję wzrostową.

Różnice między uzyskiwaną odpowiedzią wynikają z mechanizmu działania szczepionek. Szczepionki polisacharydowe jakkolwiek zawierają więcej antygenów pneumokoków to oddziałują głównie na już istniejące limfocyty B pamięci i w tym mechanizmie indukują powstawanie komórek wytwarzających przeciwciała. Komórki skoniugowane zawierające fragment białkowy angażują w trakcie odpowiedzi na zwarte w nich antygeny również limfocyty T i indukują oprócz wytwarzania przeciwciał powstawanie nowych komórek pamięci, zatem w istotny sposób „utrwalają” odpowiedź układu odpornościowego.

Szczepionki polisacharydowe skoniugowane z białkami indukują oprócz drogi grasiczo- niezależnej odpowiedź grasiczozależną. Antygen  polisacharydowy  skoniugowany z białkiem jest rozpoznawany przez komórkę prezentującą antygen – limfocyt B. Antygen ten  jest  internalizowany,  a  następnie w endosomach limfocytu B jest rozkładany do elementów węglowodanowych i peptydów. Następnie z części cukrowych i peptydów jest składany glikopeptyd który jest prezentowany w kontekście MHC klasy II limfocytowi T CD4+. Część peptydowa jest zakotwiczona w rowku białka MHC klasy II, hydrofilna część cukrowa jest prezentowana limfocytowi T CD4+. W procesie tym uczestniczą cząsteczki kostymulujące (CD40 i CD40L oraz CD 28 i CD80/86). Aktywowany limfocyt T CD4+ wydziela szereg cytokin wśród których są IL-2 i IL-4 co indukuje powstawanie komórek B pamięci immunologicznej oraz skutkuje różnicowaniem limfocytu  B  do  komórki  plazmatycznej i w konsekwencji wydzielaniem swoistych IgG rozpoznających polisacharydowy antygen.

Szczepionki PPSV23 zawierają jedynie antygeny polisacharydowe które aktywują limfocyty B bez pomocy ze strony limfocytów T. Antygeny te nie podlegają mechanizmom opracowywania wewnątrz komórki prezentującej antygen i nie są prezentowane limfocytom T pomocniczym. Brak zaangażowania komórek T w aktywację limfocytów B, skutkuje brakiem przejścia komórek B przez centra rozmnażania grudek chłonnych, brakiem dojrzewania powinowactwa i przełączania klas przeciwciał oraz niewytwarzaniem komórek B pamięci immunologicznej. Ponadto w trakcie stymulacji antygenami polisacharydowymi dochodzi do zmniejszenia ilości komórek pamięci.

Różnice w działaniu szczepionek polisacharydowych i skoniugowanych zdecydowanie  przejawią  na  korzyść tych ostatnich. Dowodzą tego badania przeprowadzone na chorych z CLL / przewlekłą białaczką limfatyczną/  – jednym z nowotworów układu krwiotwórczego najsilniej upośledzającym czynność układu odporności. Poniżej przedstawiono wyniki wakcynacji chorych z rozpoznaniem CLL w stadium nie wymagającym jeszcze leczenia  w  odniesieniu  do  szczepionek polisacharydowych i skoniugowanych. Odpowiedź na szczepienie była definiowana jako co najmniej dwukrotny wzrost miana przeciwciał swoistych przeciw pneumokokom w 30 dniu po wykonaniu szczepienia. W grupie chorych na CLL szczepionych PPSV23 uzyskano odpowiedź u 20% pacjentów, natomiast w grupie chorych szczepionych szczepionką skoniugowaną odsetek ten sięgnął 60%.

Szczepienia ochronne w grupie chorych onkologicznych

Zalecenia ogólne:

Szczepienia PRZED chemioterapią/ radioterapią:

• Jeśli jest to możliwe, zalecane szczepionki należy podawać dorosłym pacjentom z nowotworem przed rozpoczęciem chemioterapii, przed leczeniem innymi lekami immunosupresyjnymi oraz przed radioterapią lub splenektomią.
• Szczepionki inaktywowane należy podawać ≥2 tygodnie przed chemioterapią, a wskazane szczepionki zawierające żywe wirusy należy podawać ≥4 tygodnie przed chemioterapią.

Szczepienia PODCZAS chemioterapii:

• Immunizacja szczepionkami inaktywowanymi może być prowadzona w okresie leczenia podtrzymującego lub mniej intensywnego przeciwnowotworowego, jednak nie można traktować jej jako równoważną ze szczepieniem osób immunokompetentnych.
• Immunizacja żywymi szczepionkami jest przeciwwskazana w okresie leczenia przeciwnowotworowego.

Szczepienia PO ZAKOŃCZENIU chemioterapii:

• Szczepionki inaktywowane można podawać nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii i/lub radioterapii i nie wcześniej niż 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20.
• Podanie szczepionki żywej można rozważyć indywidualnie po ustąpieniu stanu immunosupresji, tj. w stanie remisji choroby, nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii i/lub radioterapii oraz nie wcześniej niż 12 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20

Zalecenia dotyczące szczepień  przeciw pneumokokom:

Zalecenia  ogólne  CDC  wobec  chorych z upośledzoną odpornością zostały omówione wcześniej. Dokładny program szczepień w tej grupie chorych z uwagi na dość złożony algorytm przedstawiony zostaje tu w nieco uproszczony sposób.

• Osoby pomiędzy 19 a 65 rokiem życia z upośledzoną odpornością, które nie były szczepione nigdy p/pneumokokom powinny zostać zaszczepione szczepionką skoniugowaną 20 walentną i wtedy takie szczepienie można uznać za kompletne.
• Jeśli osoba chora była szczepiona szczepionką polisacharydową należy ją zaszczepić szczepionką 20 walentną skoniugowaną po upływie co najmniej roku od ostatniego szczepienia szczepionką polisacharydową.
• Jeśli chory był szczepiony 2 razy PPSV23 i 1 raz PCV13 to szczepienie szczepionką 20 walentną powinno się odbyć pięć lat po ostatnim wcześniejszym szczepieniu.
• Jeśli chory otrzymał jedną dawkę PCV13 i jedną dawkę PPSV 23 należy wykonać szczepienie 20 walentną szczepionką skoniugowaną po co najmniej 5 latach od ostatniego szczepienia PPSV23 lub po co najmniej 8 tygodniach szczepionką PPSV23 po PCV13.
• Jeśli chory otrzymał wcześniej szczepienie PCV13 to należy go zaszczepić szczepionką 20 walentną skoniugowaną po co najmniej roku od szczepienia PCV13 co sprawia że szczepienie należy wtedy uznać za kompletne, lub szczepionką  PPSV23  po  co  najmniej 8 tygodniach od czasu szczepienia PCV13 a następnie po 5 latach kolejną dawką PPSV23 lub 20 walentną szczepionką skoniugowaną

Najczęstsze schematy szczepień:

• U osób powyżej 65 roku życia: osoby, które nie były szczepione nigdy przeciw pneumokokom: szczepienie szczepionką 20 walentną skoniugowaną
• Osoby szczepione wcześniej (przed 65 rokiem życia) PPSV23 należy zaszczepić szczepionką PCV20 po 5 latach od szczepienia PPSV23 lub powtórzyć szczepienie PPSV23 po 5 latach
• Osoby wcześniej szczepione (ale przed 65 rokiem życia) PCV13 i PPSV23 należy zaszczepić PCV20 po co najmniej 5 latach od szczepienia ostatnią szczepionką p/pneumokokom lub podać druga dawkę PPSV23 po co najmniej 8 tygodniach po PCV13 lub co najmniej 5 latach po PPSV23
• Osoby szczepione PPSV23 i PCV13 po 65 roku życia można uznać za zaszczepione kompletnie niezależnie czy zostało wykonane szczepienie PCV20, choć można je wykonać podejmując tą decyzję wspólnie z pacjentem
• Jeśli chory był szczepiony powyżej 65 roku życia PPSV 23 należy po co najmniej roku zaszczepić go PCV20
• Jeśli chory powyżej 65 roku (z upośledzoną odpornością) życia był szczepiony PCV13 należy zaszczepić go szczepionką PCV20 po co najmniej roku od szczepienia PCV13 lub szczepionką PPSV23 po co najmniej 8 tygodniach od szczepienia PCV13. Niezależnie od użytej szczepionki (PCV20 czy PPSV23) szczepienie można uznać wówczas za kompletne. Jednak po zastosowaniu szczepionki PPSV23 jako uzupełnienie szczepienia w tej grupie osób można rozważyć wspólnie z chorym podanie PCV20

Przeciwskazania do szczepień przeciwko pneumokokom u osób z nowotworami złośliwymi

1. Czynna choroba nowotworowa w okresie intensywnej chemioterapii i/lub radioterapii
2. Czynna infekcja
3. Intensywna immunosupresja:

• steroidoterapia: prednizon > 0,5 mg/kg/dobę > 14 dni,
• rytuksymab lub inne przeciwciała monoklonalne anty-CD20

4. Uczulenie na daną szczepionkę

PODSUMOWANIE :

 NALEŻY SZCZEPIĆ PACJENTÓW Z NOWOTWORAMI uwzględniając stan odporności pacjenta, rodzaj szczepionki (żywa, inaktywowana) oraz fazę leczenia onkologicznego (np. czas przed i po chemioterapii)