dr n. med. Tomasz Olesiński
Klinika Chirurgii Nowotworów Układu Pokarmowego I Guzów Neuroendokrynnych
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

Nowotwory otrzewnej

WSTĘP:

Otrzewna jest błoną surowiczą pokrywającą od wewnątrz ścianę jamy brzusznej (tzw otrzewna ścienna) oraz znajdujące się w niej narządy (trzewia, tzw otrzewna trzewna). Dzięki niej powstaje przestrzeń (jama otrzewnej) w której mogą przemieszczać się względem siebie pracujące narządy układu pokarmowego (jelita, żołądek) oraz układu rozrodczego żeńskiego (macica, jajowody i jajniki). Nabłonek pokrywający otrzewną stale wydziela i wchłania niewielką ilość płynu, który umożliwia swobodne przemieszczanie się wobec siebie narządów wewnętrznych. Płyn ten krąży pomiędzy blaszkami otrzewnej dzięki grawitacji (spływa w dół) i ruchom oddechowym przepony (zasysany jest do góry przy wdechu). Rolą otrzewnej jest również ochrona organizmu przed następstwami urazów- uszkodzeń przewodu pokarmowego. Powstają wtedy zrosty, które ograniczają zapalenie i uniemożliwiają rozprzestrzenianie się np. treści jelitowej zawierającej miliony bakterii niezbędnych w jelicie, ale zabójczych dla organizmu poza jego światłem. Zdolność ochronna otrzewnej nazywana jest barierą otrzewna-krew. Ma ona korzystne działanie w przypadku urazów, ale paradoksalnie utrudnia leczenie nowotworów zlokalizowanych w otrzewnej, ograniczając przenikanie do jej wnętrza chemioterapii.

Wysoka aktywność metaboliczna, ogromna powierzchnia nabłonka jelitowego, jak narażenie na znajdujące się w pokarmie związki rakotwórcze sprawia, że w układzie pokarmowym (żołądek, trzustka, jelita) rozwija się 1/3 wszystkich nowotworów złośliwych, a jeśli dodać do tego nowotwory układu rozrodczego (jajniki, macica, jądra) i moczowego (nerki i pęcherz) ilość nowotworów rozwijających się w jamie brzusznej jest bardzo duża.

Główne drogi rozsiewu nowotworów to naciek przez ciągłość, przerzuty drogą chłonną (naczynia i węzły chłonne) oraz krwionośną (wątroba, płuca mózg, układ kostny). W przypadku nowotworów wywodzących się z  narządów jamy brzusznej pojawia się dodatkowa droga rozsiewu- rozprzestrzenia się do jamy otrzewnej. Rozsiew wewnątrzotrzewnowy niesie ze sobą niestety liczne problemy wynikające ze wspomnianej bariery otrzewna-krew, utrudniającej leczenie cytostatykami, jak również z rozległego zajęcia jelit. Prowadzić może ono do wielopoziomowej niedrożności przewodu pokarmowego  uniemożliwiającej odżywianie doustne, a tym samym, wykluczające dalsze leczenie paliatywne chemioterapią. Dobrą odpowiedź na cytostatyki podawane dożylnie obserwowano jedynie w raku jajnika.

Otrzewna może być miejscem nie tylko lokalizacji przerzutów nowotworowych, ale też rozwoju nowotworów pierwotnych. Do lat 90-tych XX wieku uważano, że pojawienie się zmian nowotworowych w otrzewnej- pierwotnych czy przerzutowych- zazwyczaj jest równoznaczne z przegraniem walki z nowotworem. Od momentu wprowadzenia HIPEC (chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii) w połączeniu z rozległymi chirurgicznymi zabiegami cytoredukcyjnymi (CRS-cytoreductive surgery), choć nadal jest to bardzo poważna choroba, w wielu przypadkach mamy szansę na jej wyleczenie.

ETIOLOGIA  ZMIAN NOWOTWOROWYCH W OTRZEWNEJ:

Nowotwory otrzewnej mogą mieć charakter pierwotny- rozwinęły się z komórek otrzewnej, lub wtórny- powstały w innym narządzie, a otrzewna jest miejscem ich przerzutów. Najczęściej mamy do czynienia ze zmianami wtórnymi powstającymi głównie w drodze rozsiewu raków lub mięsaków narządów zlokalizowanych w jamie brzusznej (układu pokarmowego, narządów rozrodczych czy układu moczowego), ale też opisywano przerzuty zupełnie nieoczywiste, np. raka piersi – nowotworu który pierwotnie nie ma kontaktu z otrzewną.

Mechanizm powstawania przerzutów nie jest do końca poznany. Zapewne może dochodzić do złuszczenia komórek nowotworu do jamy otrzewnej i ich wszczepiania się w otrzewną zarówno na ścianie jamy brzusznej jak i na powierzchni narządów (żołądku, jelitach, wątrobie). Żeby doszło jednak do powstania guza na powierzchni otrzewnej konieczną są dodatkowe czynniki, dziś jeszcze nie do końca poznane. Wydaje się, że część guzów może również powstawać w mechanizmie rozsiewu drogą chłonną- szczególnie tych, które nie mają bezpośredniego kontaktu z otrzewną. Specyfiką rozwoju choroby nowotworowej otrzewnej jest jej wieloogniskowy przebieg (od kilku do nawet kilkuset zmian).Wieloogniskowość i zajęcie jelit często prowadzić może do ich zamknięcia w kilku miejscach jednocześnie (niedrożność wielopoziomowa).  Ten typ niedrożności może wykluczać leczenie operacyjne.

Charakterystykę i pochodzenie zmian w otrzewnej przedstawiono w tabeli nr 1.

OBJAWY:

Objawy kliniczne nowotworów rozwijających się w otrzewnej zazwyczaj pojawiają się dość późno i towarzyszą zaawansowanej postaci choroby. Otrzewna zmieniona nowotworowo reaguje na chorobę zaburzeniami w produkcji i wchłaniania płynu (tzw wodobrzusze) lub śluzu (nowotwory śluzotwórcze, PMP). Krążenie płynu w otrzewnej sprawia, że komórki nowotworowe gromadzą się głownie w dole brzucha (grawitacyjnie w miednicy), bocznie-wzdłuż jelita grubego (zasysanie płynu przy ruchach oddechowych, szczególnie po prawej stronie)  oraz w sieci większej gdzie płyn otrzewnowy jest wchłaniany (górna część jamy brzusznej przy żołądku). Objawy choroby otrzewnej najczęściej związane są z efektem masy: powiększający się obwód brzucha, ucisk na jelita powodujący zaburzenia pasażu, zaparcia, w skrajnym przypadku niedrożność  (zatrzymanie gazów i stolca, wymioty). Objawom mogą towarzyszyć bóle o charakterze kolki lub stałe. Ucisk na duże naczynia prowadzić może do upośledzenia powrotu krwi żylnej z kończyn dolnych: bóle i obrzęki nóg, trudności w chodzeniu. Duża masa guza/płynu w otrzewnej może uciskać na przeponę i upośledzać oddychanie, co prowadzi do duszności. Płyn gromadzący się w otrzewnej nie jest wbrew przyjętej opinii wodą, ale bogatobiałkowym płynem podobnym do osocza. Konieczność odbarczania jamy brzusznej poprzez nakłucie i upuszczanie płynu (czasami jest to nawet 5-6 l) powoduje dużą utratę białka, co w połączeniu z trudnościami w jedzeniu i narastającym niedożywieniem prowadzi do niedobiałczenia i  obrzęków obwodowych.

DIAGNOSTYKA:

            Badania obrazowe mają na celu potwierdzenie obecności zmian w otrzewnej, określenie ich rozległości w kontekście możliwości leczenia, nadzór po leczeniu nad dalszym przebiegiem choroby. Najprostszym badaniem, które pozwala na wstępne rozpoznanie choroby otrzewnej jest ultrasonografia. Badanie takie jest powszechnie dostępne, szybko pozwala rozpoznać obecność i ocenić ilość płynu, wskazać lokalizację guzów, szczególnie tych dużych. Wadą usg jest jego ograniczona czułość w wykrywaniu zmian małych, oraz  autorski charakter (brak pełnej dokumentacji zdjęciowej, nawet ten sam lekarz może mieć trudności z oceną dynamiki zmian w czasie).

            Badaniem powtarzalnym i obecnie dobrze dostępnym pozostaje tomografia komputerowa (TK). Optymalnie badanie powinno być przeprowadzone po podaniu kontrastu doustnego i dożylnego, cienkimi warstwami, z użyciem aparatu wielorzędowego. Ograniczeniem badania jest mała skuteczność w wykrywaniu guzków o średnicy poniżej 1 cm, oraz cienkich czy drobnoguzkowych nacieków otrzewnowych. Znacznie bardziej czułym w tym zakresie jest rezonans magnetyczny (MRI). Pozwala on na uwidocznienie zmian małych, nawet poniżej 1 cm, odróżnienie zmian pooperacyjnych od podejrzanych o nowotwór, dokładniejszą ocenę samej otrzewnej. Wadą badania jest jego długi czas trwania (cała jama brzuszna to ponad 1,5 godziny w bezruchu, co jest trudne do zniesienia dla chorego) oraz mniejsza dostępność.

W ocenie i różnicowaniu zmian przerzutowych i pooperacyjnych pomocna może być pozytronowa tomografia emisyjna (PET-TK). Badanie wykonane z zastosowaniem radioznacznika (najczęściej F18-Fluorodezoksyglukozy-FDG) pozwala na ocenę aktywności metabolicznej tkanek, a ta zazwyczaj wyższa jest w guzie nowotworowym. Ograniczeniem metody jest również niska czułość w diagnostyce zmian poniżej 1 cm, nacieków śluzowych (w nich nie ma komórek i tym samym wzmożonego gromadzenia znacznika). Fałszywie dodatni obraz mogą też dawać wczesne zmiany pooperacyjne (do 6 tyg po zabiegu tkanki operowane również wykazują wzmożony metabolizm).

W przypadkach o wątpliwym rozpoznaniu konieczne może być uzyskanie materiału do badania histopatologicznego. Weryfikacja rozpoznania zawsze niezbędna jest przy pierwotnych nowotworach otrzewnej (międzybłoniak) oraz przy PMP- śluzaku rzekomym otrzewnej (powstałym w przebiegu guza śluzo twórczego wyrostka robaczkowego- LAMN). W przypadku zmian przerzutowych o typowym obrazie w badaniach TK, oraz znanym i zweryfikowanym ognisku pierwotnym, badanie histopatologiczne nie jest niezbędne. Guzy lite o wysokiej zawartości komórek możemy zweryfikować za pomocą biopsji wykonanej pod kontrolą usg lub TK, guzy śluzowe (ze względu na ograniczoną ilość komórek w skupiskach śluzu)  często wymagają bezpośredniego pobrania większego materiału tkankowego z otrzewnej. Materiał ten możemy uzyskać podczas operacji: laparoskopii lub laparotomii zwiadowczej. Podczas takiego zabiegu wskazane jest również dokonanie oceny rozległości zmian w otrzewnej wg skali PCI- ryc 1. Oceniając wielkość zmian w 13 poszczególnych regionach jamy brzusznej otrzymujemy wynik od 0 do 39 pkt.

  ryc.1: PCI- wskaźnik zajęcia otrzewnej

LECZENIE:

Pojedyncze przerzuty nowotworowe do otrzewnej, szczególnie pojawiające się po  więcej niż 6 miesięcy od leczenia guza pierwotnego, w większości nowotworów (rak jelita, żoładka, jajnika) były wskazaniem do leczenia operacyjnego. Obecność zmian wieloogniskowych dawniej była powodem do rezygnacji z chirurgii i prowadzenia jedynie terapii paliatywnej cytostatykami, niestety zazwyczaj ze złym efektem (bariera otrzewna-krew). Inaczej podchodzono do PMP-śluzaka rzekomego otrzewnej (guz powstały z nowotworu śluzowego wyrostka robaczkowego) oraz pierwotnego międzybłoniaka otrzewnej. Szczególnie w przypadku PMP podejmowano próby rozległych operacji brzusznych, jednak pomimo powolnego przebiegu choroby nowotwór ten zazwyczaj nawracał. Dodatkowo niska zawartość komórkowa w obrębie jezior śluzu ograniczała i tak już gorszą w nowotworach otrzewnej skuteczność chemioterapii dożylnej.

Wprowadzona przez Paula Sugarbakera metoda łącząca chirurgiczne wycięcie zmian (CRS- cytoreductive surgery, chirurgia cytoredukcyjna) i dootrzewnowej chemioterapii w hipertermii (HIPEC- Hyperthermic Intra-Peritoneal Chemotherapy) zmieniły podejście do leczenia wielu nowotworów otrzewnej. Dopiero połączenie tych dwóch procedur (CRS + HIPEC) zaczęło przynosić poprawę wyników leczenia. Sam zabieg operacyjny jest zazwyczaj niezwykle skomplikowaną, wielogodzinną procedurą chirurgiczna, polegającą na wycięciu otrzewnej, resekcjach często kilku narządów i wymaga od chirurga dużego doświadczenia. HIPEC polega na płukaniu otrzewnej roztworem cytostatyku podgrzanego do temperatury 40-42 st.C przez okres od 30 do 90 min. W zabiegu wykorzystuje się specjalistyczne aparaty- perfuzory, wymuszające krążenie płynu w otrzewnej i utrzymujące stałą jego temperaturę. W procedurze wykorzystujemy obecność wspominanej bariery otrzewna – krew, która zmniejsza wchłanianie leku z jamy brzusznej co pozwala na stosowanie znacznie większych i bardziej skutecznych dawek. Skuteczność terapii podnosimy też poprzez podgrzanie roztworu (większa cytotoksyczność leku oraz uszkadzające komórki działanie samego ciepła). Rodzaj leku i czas trwania zabiegu dobierany jest do typu nowotworu. Terapia CRS+HIPEC łączy w sobie dwie metody leczenia, które zazwyczaj staramy się stosować oddzielnie i do tego oddzielone bezpiecznym marginesem czasowym (najlepiej kilku tygodni). Dlatego powinna być stosowana jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych. Lista takich ośrodków w Polsce dostępna jest na stronie: https://www.hipec.pl

 Nowotworami w których najchętniej podejmowane są próby zabiegów cytoredukcyjnych są międzybłoniak, śluzak rzekomy, rak jelita grubego, rak żoładka, rak jajnika. Skuteczność leczenia zależy od rodzaju nowotworu, jego stopnia złośliwości oraz  zakresu choroby (wg skali PCI). Najlepiej odpowiadającym na takie leczenie nowotworem okazał się śluzak rzekomy. Nawet w przypadku rozległych zmian obejmujących wszystkie obszary jamy brzusznej (PCI 39 pkt) warto podjąć ryzyko operacyjne, jeśli tylko uzyskamy tak zwaną całkowitą cytoredukcję, a więc usuniemy wszystkie widoczne zmiany lub częściowa pozostawiając pojedyncze  guzki do 5 mm średnicy. Trwałe wyleczenie z choroby można usiągnąć w tej grupie chorych nawet w 80% przypadków.

Skuteczne może okazać się również leczenie dobrze zróżnicowanych postaci miedzybłoniaka otrzewnej pod warunkiem osiągnięcia całkowitej cytoredukcji oraz raka jelita grubego (jeśli zakres zmian w skali PCI nie przekracza 15-20 pkt i możemy chirurgicznie usunąć wszystkie zmiany). Najgorzej z wymienionych nowotworów  rokuje rak żołądka. Wysokie ryzyko nawrotu choroby pomimo doszczętnej cytoredukcji sprawia, że do zabiegu kwalifikujemy jedynie guzy o małym zaawansowaniu (jeśli PCI nie przekracza 7 pkt). W nowotworze tym natomiast wydaje się, że należy rozważyć profilaktyczny zabieg HIPEC (chemioterapii dootrzewnowej) u chorych z grupy wysokiego ryzyka przerzutów do otrzewnej lub obecnego wysiewu w stadium mało zaawansowanym. Dlatego tak ważną w pełnej przedoperacyjnej diagnostyce raka żołądka jest ocena laparoskopowa. Skuteczność chirurgicznej cytoredukcji i HIPEC w innych nowotworach w tym w raku jajnika nadal pozostaje kontrowersyjna i jest przedmiotem kolejnych badań naukowych. Pojawiają się nie tylko nowe wskazania ale też i nowe leki których skuteczność wymaga oceny.

PODSUMOWANIE:

Nowotwory otrzewnej  zarówno pierwotne jak i wtórne nadal pozostają poważnym problemem medycznym i rokowanie w ich przypadku jest wątpliwe. Skojarzona terapia cytoredukcyjna w połączeniu z dootrzewnową chemioterapią w hipertermii (CRS+HIPEC) w wielu przypadkach może zmienić losy tych chorych dając szansę nawet na wyleczenie z choroby. Stopień skomplikowania zabiegów chirurgicznych jak i połączenie z jednoczasową chemioterapią, wymusza dla jej bezpiecznego przeprowadzenia tworzenia ośrodków wysokospecjalistycznych. Prowadzone kolejne badania kliniczne pozwalają mieć nadzieje na poszerzenie wskazań do HIPEC o kolejne grupy pacjentów.